《血色星期一2》延续前作的紧张氛围。两年前，天才黑客高木藤丸和伙伴们成功阻止了病毒危机，但那场事件也让藤丸下定决心远离电脑。没想到，新的阴谋再次将他卷入其中：一架载有核弹的飞机正悄然逼近东京，城市却毫不知情。为了阻止灾难发生，藤丸不得不重新与九条音弥、妹妹高木遥等人并肩作战，同时还要面对折原玛雅、神崎润等旧敌与更多神秘势力。在时间一分一秒流逝的危局中，一场围绕恐怖袭击与人性抉择的生死博弈全面展开。